自噬与2型糖尿病的关系及中药的干预作用(2)

来源:南粤论文中心 作者:洪金妮 黎巍威 王学 发表于:2015-12-16 14:22  点击:
【关健词】自噬;2型糖尿病;并发症;中医药
1 调节的[21]。在糖尿病肾病动物模型中发现肾脏的自噬功能受损,自噬缺陷可使小管细胞在缺氧和内质网应激时易损,导致DN进展。因此,自噬活化可能成为晚期DN的治疗选择。 虎杖性寒味苦,具有活血化瘀的作用,临床上
1调节的[21]。在糖尿病肾病动物模型中发现肾脏的自噬功能受损,自噬缺陷可使小管细胞在缺氧和内质网应激时易损,导致DN进展。因此,自噬活化可能成为晚期DN的治疗选择。
虎杖性寒味苦,具有活血化瘀的作用,临床上常与黄芪等药物配伍用于治疗防治糖尿病肾病[22-23]。研究显示虎杖当中的多酚醇类物质白藜芦醇(又称虎杖苷)是Sirt1的天然激活剂,对DN具有良好的治疗作用[24]。李春华等[25]研究发现,白藜芦醇可明显降低糖尿病肾病大鼠肌酐清除率,降低24h尿白蛋白量。白藜芦醇组大鼠肾组织炎症较轻,肾小球管型少见,肾小球充血减少,系膜区增厚与系膜基质增多与DN组相比明显减轻,在白藜芦醇干预下糖尿病肾病大鼠肾组织中,Beclin1和LC3-Ⅱ明显增高,由此可见,白藜芦醇可有效活化自噬,发挥对糖尿病大鼠肾脏功能的保护作用。另有研究发现,石斛合剂[26]不仅能有效降低糖尿病动物血糖水平,调节胰岛素分泌,还能延缓DN的进展[27],其机制可能与其抑制肾组织TGF-β1,血管内皮生长因子(VEGF)的表达进而减少细胞外基质过度聚集有关,另外,石斛合剂还能增强肾脏自噬表达,这可能与其增强肾小管上皮细胞的溶酶体活性、增加自噬途径的胞内降解有关。
3.2糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)DPN患者的神经组织长期处于缺血缺氧、营养物质和神经因子缺乏状态,伴随着氧化应激损伤,常导致异常的自噬现象出现。自噬在神经组织缺血再灌注损伤以及周围神经损伤修复过程中起着重要的作用。经DPN患者血清体外培养的人成神经细胞瘤细胞(SH-SY5Y)可见自噬现象,STZ诱导的糖尿病大鼠脊髓背根神经元中自噬明显增多,这与患者血清中免疫因子增多有关。TownsR等通过FAS自身抗体的激活实验,认为一定程度的自噬可能在细胞凋亡过程中起保护作用[28-29]。
DPN尚缺乏有效治疗手段。已知雪旺细胞是周围神经系统特有的胶质细胞,在维持神经结构功能及修复损伤中起着重要作用,其功能障碍是造成糖尿病神经再生修复异常的重要病理机制[30]。中药筋脉通以菟丝子为君药,具有补肾活血、温筋通脉的功效,临床研究已初步证实该方能改善DPN患者肢体麻木疼痛症状,增加神经传导速度,进一步改善糖脂代谢,还能改善糖尿病大鼠坐骨神经的病理形态、增加雪旺细胞中的自噬,上调Beclin1表达。其君药菟丝子主要成分槲皮素能增加高糖培养雪旺细胞中自噬体数量、自噬体的细胞数、每个细胞内平均自噬体数量及含自噬体细胞占有核细胞百分比,上调Beclin1的表达,并减少mTOR激活。因此,筋脉通防治DPN的分子机制可能与槲皮素通过Akt-mTOR途径上调自噬、减少凋亡、促进雪旺细胞增殖有关[31]。
3.3自噬与糖尿病心肌病变(diabeticcardiomyopathy,DC)关于自噬与DC的关系存在争议。一方面认为,心脏低水平自噬是一种细胞应激的保护机制。DC时,可通过激活AMPL促进Bcl-2-Beclin1解聚,增强自噬,抑制糖尿病心血管细胞凋亡[32]。另一方面,DC时通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制自噬表达,进而保护高糖诱导的心肌细胞损伤[33]。
DC是一种糖尿病血管并发症(diabeticvascularcomplication,DVC),其主要病理机制是高糖可诱导出现血管内皮细胞损伤[34]。如高糖可通过抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的自噬活性,进而诱导其发生氧化应激、炎症反应等损伤。藤茶味甘、淡,性凉,具有清热解毒、祛风湿、强筋骨等功效,从中提取的总黄酮具有较好的降血糖作用,其中二氢杨梅素占主要比例。药理研究证实二氢杨梅素可通过增强HUVEC的自噬活性防治高糖诱导HUVEC损伤,但高糖及二氢杨梅素调控自噬的确切分子机制还有待于进一步深入研究[35]。

  综上所述,自噬与T2DM及其并发症之间存在着密切的关系,自噬在保护及维持胰岛β细胞的结构和功能中发挥了重要作用,但自噬在糖尿病领域的研究还处于初步阶段,其与IR的关系仍有待深入研究。研究已证实中药能通过调节自噬有效防治DN,DPN和DC,临床上也已证实中药对糖尿病大血管病变治疗效果较好[36-37],但其是否基于自噬发挥作用还有待进一步研究。进一步深入探讨自噬与T2DM的关系及中药的干预作用将为糖尿病及其并发症的防治提供新的思路和途径。

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